Cannabidiolo e ozono contro il tumore al pancreas. Lo studio che fa ben sperare

Questo progetto di ricerca è stato cofinanziato dalla Fondazione Amor Onlus, che si occupa di assistere pazienti oncologici e non, con terapie integrate a base di ossigeno-ozono terapia.


Il tumore al pancreas (PC) è una neoplasia letale con una sopravvivenza a 5 anni di circa il 5–9% [1,2]. Il tipo più comune e aggressivo, tra le neoplasie pancreatiche, è l’adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC), una neoplasia infiltrante considerata la quarta causa di morte per cancro nel mondo [2,3,4]. Lo sviluppo del PDAC è correlato a rischi ambientali e legati allo stile di vita, ma anche condizioni patologiche legate a infiammazioni croniche e, per un sottogruppo di pazienti PDAC, mutazioni germinali nei geni Breast Cancer Type 1/2 (BRCA1 / 2), ATM Serine / Threonine Kinase ( ATM), il gene MutL Homolog 1 (MLH1), TP53 o Cyclin Dependent Kinase Inhibitor 2A (CDKN2A) sono considerati ulteriori fattori di rischio [5,6]. Infatti, le mutazioni somatiche come nell’oncogene (KRAS) e nei geni onco-soppressori (TP53, CDKN2A, SMAD Family Member 4 SMAD4), che supportano l’aggressività del cancro, sono importanti per la diagnosi di questo fenotipo maligno [2,7]. Il cancro al pancreas risponde parzialmente alla chemioterapia o all’immunoterapia e la chirurgia non è solitamente un’opzione terapeutica applicabile nella maggior parte dei pazienti [8]. Infatti, la resezione chirurgica seguita da chemioterapia adiuvante è la principale strategia terapeutica per il 10-20% dei pazienti con stadio PDAC resecabile, ma è meno efficace nel resto dei pazienti che mostrano stadi localmente avanzati, non resecabili o metastasi a distanza [9, 10]. Per questi pazienti, la chemioterapia sistemica viene impiegata come trattamento di prima linea, con diversi farmaci in monoterapia o in combinazione con radioterapia [11]. 

Nuove potenziali terapie come l’immunoterapia e la terapia mirata sono in fase di valutazione, ma per ora questi trattamenti hanno mostrato un’efficacia limitata e non hanno avuto successo nel migliorare la sopravvivenza dei pazienti, specialmente per il tumore del pancreas metastastico [4,12,13]. Queste difficoltà nel trattamento del PDAC sono probabilmente dovute allo speciale microambiente associato al tumore. Una delle caratteristiche del microambiente del tumore al pancreas è la ridotta vascolarizzazione con le cellule tumorali che sopravvivono in condizioni ipossiche (in carenza di ossigeno) [14]. È stato riportato che l’ipossia induce caratteristiche aggressive in molti tipi di cancro, modulando diversi geni coinvolti nella proliferazione cellulare, o nella morte cellulare, contribuendo alla resistenza ai farmaci [14,15]. Sotto ipossia, le cellule tumorali sviluppano vari meccanismi per eludere la morte cellulare [16], inoltre, le cellule ipossiche non ricevono abbastanza agenti chemioterapici perché sono distanti dai capillari a causa della vascolarizzazione anormale del tumore [16]. Pertanto, l’ipossia tumorale è stata considerata un bersaglio importante per il trattamento del cancro [17,18].

La terapia con ossigeno/ozono (O2/O3) è uno strumento alternativo emergente per il trattamento di diversi disturbi clinici [19]. Una delle proprietà più importanti della somministrazione di O2 / O3 è l’aumento dell’ossigenazione dei tessuti e l’ozonoterapia sembra in grado di ridurre molti dei meccanismi che promuovono il dolore e l’infiammazione cronica [22]. Nel cancro, è stato riscontrato che O2 / O3 inibisce la crescita di diverse cellule tumorali umane (mammella, colon, ovaio) senza influenzare le linee cellulari non tumorali e potenzia l’effetto di alcuni farmaci chemioterapici [23 , 24]. Per quanto riguarda i fito-cannabinoidi, i vantaggi del loro utilizzo nella terapia oncologica sono stati valutati in modelli in vitro e in vivo di diversi tumori umani. Il loro potenziale utilizzo per il cancro negli attuali studi clinici è stato recentemente riesaminato [25]. Infatti, i fito-cannabinoidi possono ridurre la vitalità delle cellule tumorali, la proliferazione, le metastasi e indurre la morte delle cellule tumorali nel glioblastoma multiforme umano, nel mieloma multiplo, nel cancro del colon-retto, nel cancro dell’endometrio, nel carcinoma della prostata e nel melanoma [26,27,28,29]. È stato dimostrato che il cannabidiolo (CBD), il principale cannabinoide non psicotropo, interagisce con i recettori cannabinoidi (CB1, CB2), G Protein-Coupled Receptor 55 (GPR55), con recettori appartenenti alla sottofamiglia vanilloide (TRPV1, TRPV2, TRPV3 , TRPV4), recettori Anchirinici di tipo 1 (TRPA1), e il recettore Melastatina 8 (TRPM8), ma possono anche agire in recettore indipendenti [26,30]. Per quanto riguarda PDAC, è stato riscontrato che l’attivazione dei recettori dei cannabinoidi, in particolare CB2, induce l’apoptosi delle cellule di cancro del pancreas senza influenzare le cellule non tumorali del pancreas [31]. Uno studio in modelli murini ha dimostrato che una combinazione di CBD e Gemcitabina, ha aumentato la sopravvivenza degli topi, rispetto ai a quelli trattati con solo Gemcitabina [33, 34]. Per quanto riguarda O2 / O3, il CBD esercita un’attività sinergica con diversi farmaci chemioterapici [25,26]. 

Quindi, lo scopo di questa ricerca era quello di indagare, per la prima volta, l’effetto antitumorale di CBD e O2 / O3, in linee cellulari umane di PDAC, esaminando i profili di espressione di 92 geni associati al PDAC, la citotossicità, la migrazione cellulare (stimolo per la formazione di metastasi) e la morte cellulare. Inoltre, sono stati valutati gli effetti della combinazione con Gemcitabina e Paclitaxel (PTX), i principali farmaci chemioterapici utilizzati nella terapia del cancro del pancreas.

I risultati di questa ricerca hanno permesso di evidenziare, per la prima volta, un’efficacia terapeutica combinando il Cannabidiolo con O2 / O3. Chiaramente questi risultati sono relativi a studi in linee cellulari e dovranno seguire ulteriori sperimentazioni pre-cliniche prima di eventuali sperimentazioni cliniche.

 

REFERENZE UTILI

  1. Amantini, C.; Morelli, M.B.; Nabissi, M.; Piva, F.; Marinelli, O.; Maggi, F.; Bianchi, F.; Bittoni, A.; Berardi, R.; Giampieri, R.; et al. Expression Profiling of Circulating Tumor Cells in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Patients: Biomarkers Predicting Overall Survival. Front. Oncol. 2019, 9, 874. [Google Scholar] [CrossRef]
  2. Luchini, C.; Capelli, P.; Scarpa, A. Pancreatic Ductal Adenocarcinoma and Its Variants. Surg. Pathol. Clin. 2016, 9, 547–560. [Google Scholar] [CrossRef]
  3. Siegel, R.L.; Miller, K.D.; Jemal, A. Cancer statistics, 2018. CA Cancer J. Clin. 2018, 68, 7–30. [Google Scholar] [CrossRef]
  4. Adamska, A.; Domenichini, A.; Falasca, M. Pancreatic Ductal Adenocarcinoma: Current and Evolving Therapies. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 1338. [Google Scholar] [CrossRef]
  5. Ansari, D.; Tingstedt, B.; Andersson, B.; Holmquist, F.; Sturesson, C.; Williamsson, C.; Sasor, A.; Borg, D.; Bauden, M.; Andersson, R. Pancreatic cancer: Yesterday, today and tomorrow. Future Oncol. 2016, 12, 1929–1946. [Google Scholar] [CrossRef]
  6. Hu, C.; Hart, S.N.; Polley, E.C.; Gnanaolivu, R.; Shimelis, H.; Lee, K.Y.; Lilyquist, J.; Na, J.; Moore, R.; Antwi, S.O.; et al. Association Between Inherited Germline Mutations in Cancer Predisposition Genes and Risk of Pancreatic Cancer. JAMA 2018, 319, 2401–2409. [Google Scholar] [CrossRef]
  7. Felsenstein, M.; Hruban, R.H.; Wood, L.D. New Developments in the Molecular Mechanisms of Pancreatic Tumorigenesis. Adv. Anat. Pathol. 2018, 25, 131–142. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  8. Wolfgang, C.L.; Herman, J.M.; Laheru, D.A.; Klein, A.P.; Erdek, M.A.; Fishman, E.K.; Hruban, R.H. Recent progress in pancreatic cancer. CA Cancer J. Clin. 2013, 63, 318–348. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  9. Gillen, S.; Schuster, T.; Meyer Zum Büschenfelde, C.; Friess, H.; Kleeff, J. Preoperative/neoadjuvant therapy in pancreatic cancer: A systematic review and meta-analysis of response and resection percentages. PLoS Med. 2010, 7, e1000267. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  10. Werner, J.; Combs, S.E.; Springfeld, C.; Hartwig, W.; Hackert, T.; Büchler, M.W. Advanced-stage pancreatic cancer: Therapy options. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2013, 10, 323–333. [Google Scholar] [CrossRef]
  11. Murphy, J.E.; Wo, J.Y.; Ryan, D.P.; Clark, J.W.; Jiang, W.; Yeap, B.Y.; Drapek, L.C.; Ly, L.; Baglini, C.V.; Blaszkowsky, L.S. Total Neoadjuvant Therapy With FOLFIRINOX in Combination With Losartan Followed by Chemoradiotherapy for Locally Advanced Pancreatic Cancer: A Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol. 2019, 5, 1020–1027. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  12. Brahmer, J.R.; Tykodi, S.S.; Chow, L.Q.; Hwu, W.J.; Topalian, S.L.; Hwu, P.; Drake, C.G.; Camacho, L.H.; Kauh, J.; Odunsi, K. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. N. Engl. J. Med. 2012, 366, 2455–2465. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  13. Royal, R.E.; Levy, C.; Turner, K.; Mathur, A.; Hughes, M.; Kammula, U.S.; Sherry, R.M.; Topalian, S.L.; Yang, J.C.; Lowy, I. Phase 2 trial of single agent Ipilimumab (anti-CTLA-4) for locally advanced or metastatic pancreatic adenocarcinoma. J. Immunother. 2010, 33, 828–833. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  14. Wilson, W.R.; Hay, M.P. Targeting hypoxia in cancer therapy. Nat. Rev. Cancer 2011, 11, 393–410. [Google Scholar] [CrossRef]
  15. Baran, N.; Konopleva, M. Molecular Pathways: Hypoxia-Activated Prodrugs in Cancer Therapy. Clin. Cancer Res. 2017, 23, 2382–2390. [Google Scholar] [CrossRef]
  16. Karakashev, S.V.; Reginato, M.J. Progress toward overcoming hypoxia-induced resistance to solid tumor therapy. Cancer Manag. Res. 2015, 7, 253–264. [Google Scholar] [CrossRef]
  17. Manoochehri Khoshinani, H.; Afshar, S.; Najafi, R. Hypoxia: A Double-Edged Sword in Cancer Therapy. Cancer Investig. 2016, 34, 536–545. [Google Scholar] [CrossRef]
  18. Luongo, M.; Brigida, A.L.; Mascolo, L.; Gaudino, G. Possible Therapeutic Effects of Ozone Mixture on Hypoxia in Tumor Development. Anticancer Res. 2017, 37, 425–435. [Google Scholar] [CrossRef]
  19. Bocci, V.A. Scientific and medical aspects of ozone therapy. State of the art. Arch. Med. Res. 2006, 37, 425–435. [Google Scholar] [CrossRef]
  20. Fuccio, C.; Luongo, C.; Capodanno, P.; Giordano, C.; Scafuro, M.A.; Siniscalco, D.; Lettieri, B.; Rossi, F.; Maione, S.; Berrino, L. A single subcutaneous injection of ozone prevents allodynia and decreases the over-expression of pro-inflammatory caspases in the orbito-frontal cortex of neuropathic mice. Eur. J. Pharmacol. 2009, 603 (Suppl. S1–S3), 42–49. [Google Scholar] [CrossRef]
  21. Di Filippo, C.; Trotta, M.C.; Maisto, R.; Siniscalco, D.; Luongo, M.; Mascolo, L.; Alfano, R.; Accardo, M.; Rossi, C.; Ferraraccio, F.; et al. Daily Oxygen/O3 Treatment Reduces Muscular Fatigue and Improves Cardiac Performance in Rats Subjected to Prolonged High Intensity Physical Exercise. Oxid. Med. Cell Longev. 2015, 2015, 190640. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  22. Rowen, R.J.; Robins, H. Ozone Therapy for Complex Regional Pain Syndrome: Review and Case Report. Curr. Pain Headache Rep. 2019, 23, 41. [Google Scholar] [CrossRef]
  23. Zänker, K.S.; Kroczek, R. In vitro synergistic activity of 5-fluorouracil with low-dose ozone against a chemoresistant tumor cell line and fresh human tumor cells. Chemotherapy 1990, 36, 147–154. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  24. Cannizzaro, A.; Verga Falzacappa, C.V.; Martinelli, M.; Misiti, S.; Brunetti, E.; Bucci, B. O(2/3) exposure inhibits cell progression affecting cyclin B1/cdk1 activity in SK-N-SH while induces apoptosis in SK-N-DZ neuroblastoma cells. J. Cell Physiol. 2007, 213, 115–125. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  25. Afrin, F.; Chi, M.; Eamens, A.L.; Duchatel, R.J.; Douglas, A.M.; Schneider, J.; Gedye, C.; Woldu, A.S.; Dun, M.D. Can Hemp Help? Low-THC Cannabis and Non-THC Cannabinoids for the Treatment of Cancer. Cancers 2020, 12, 1033. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  26. Nabissi, M.; Morelli, M.B.; Offidani, M.; Amantini, C.; Gentili, S.; Soriani, A.; Cardinali, C.; Leoni, P.; Santoni, G. Cannabinoids synergize with carfilzomib, reducing multiple myeloma cells viability and migration. Oncotarget 2016, 7, 77543–77557. [Google Scholar] [CrossRef]
  27. Velasco, G.; Sánchez, C.; Guzmán, M. Anticancer mechanisms of cannabinoids. Curr. Oncol. 2016, 23, S23–S32. [Google Scholar] [CrossRef]
  28. Marinelli, O.; Morelli, M.B.; Annibali, D.; Aguzzi, C.; Zeppa, L.; Tuyaerts, S.; Amantini, C.; Amant, F.; Ferretti, B.; Maggi, F.; et al. The Effects of Cannabidiol and Prognostic Role of TRPV2 in Human Endometrial Cancer. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 5409. [Google Scholar] [CrossRef]
  29. Jeong, S.; Yun, H.K.; Jeong, Y.A.; Jo, M.J.; Kang, S.H.; Kim, J.L.; Kim, D.Y.; Park, S.H.; Kim, B.R.; Na, Y.J.; et al. Cannabidiol-induced apoptosis is mediated by activation of Noxa in human colorectal cancer cells. Cancer Lett. 2019, 447, 12–23. [Google Scholar] [CrossRef]
  30. Morelli, M.B.; Offidani, M.; Alesiani, F.; Discepoli, G.; Liberati, S.; Olivieri, A.; Santoni, M.; Santoni, G.; Leoni, P.; Nabissi, M. The effects of cannabidiol and its synergism with bortezomib in multiple myeloma cell lines. A role for transient receptor potential vanilloid type-2. Int. J. Cancer 2014, 134, 2534–2546. [Google Scholar] [CrossRef]
  31. Michalski, C.W.; Oti, F.E.; Erkan, M.; Sauliunaite, D.; Bergmann, F.; Pacher, P.; Batkai, S.; Müller, M.W.; Giese, N.A.; Friess, H.; et al. Cannabinoids in pancreatic cancer: Correlation with survival and pain. Int. J. Cancer 2008, 122, 742–750. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  32. Fogli, S.; Nieri, P.; Chicca, A.; Adinolfi, B.; Mariotti, V.; Iacopetti, P.; Breschi, M.C.; Pellegrini, S. Cannabinoid derivatives induce cell death in pancreatic MIA PaCa-2 cells via a receptor-independent mechanism. FEBS Lett. 2006, 580, 1733–1739. [Google Scholar] [CrossRef]
  33. Ferro, R.; Adamska, A.; Lattanzio, R.; Mavrommati, I.; Edling, C.E.; Arifin, S.A.; Fyffe, C.A.; Sala, G.; Sacchetto, L.; Chiorino, G.; et al. GPR55 signalling promotes proliferation of pancreatic cancer cells and tumour growth in mice, and its inhibition increases effects of gemcitabine. Oncogene 2018, 37, 6368–6382. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  34. Donadelli, M.; Dando, I.; Zaniboni, T.; Costanzo, C.; Dalla Pozza, E.; Scupoli, M.T.; Scarpa, A.; Zappavigna, S.; Marra, M.; Abbruzzese, A.; et al. Gemcitabine/cannabinoid combination triggers autophagy in pancreatic cancer cells through a ROS-mediated mechanism. Cell Death Dis. 2011, 2, e152. [Google Scholar] [CrossRef]

Leave a Comment

Il tuo indirizzo email non sarà pubblicato. I campi obbligatori sono contrassegnati *

*